随着出生率、死亡率下降,平均寿命延长,我国人口老化的现象日益明显,据近年统计估计全国60岁以上人数为8000万,其中65岁以上老人约占5000万。
老年人常因体弱多病,需要多种药物治疗,由此药物的有害作用相互干扰,老年人机体对药物的影响和反应,就显得比成年人更为重要。因而对待老年人的用药,不仅要熟悉各种药物的性质、用途、作用、副作用,也要掌握老年人的生理特点,才能合理用药。“用药犹如用兵”,这既是一门医疗技术,也是一种指挥艺术,只有“知己知彼”,才能“百战百胜”。
再者老人不同于小儿,既有其生理机能衰变的特点,又是社会经历较长,疾病与社会、心理、家庭各方面存在的问题是错综复杂的。老年人的病痛并非都要依赖药物治疗来解决,往往社会和心理的因素获得妥善解决,可能促进药物治疗的效果,使其相得益彰。所以整体而全面地来考虑、解决老年人的用药问题,也是十分必要的。
—、对老年病员的处方用药
老年人比成年人用药的种类多,而容易混乱,其原因如下:
老年人常因患多种疾病,主诉症状众多,常需要多种药物进行治疗,为了减少副作用,又需要加用一些药物,往往造成用药过多。
老年人因多种病,常分别去各专科医生就诊,各种医生有可能重复处方用药。老年人因记忆力衰退,对药物服法使用,可能存在着重复、混乱或不规则现象。
老年人容易有储存过剩药丸的倾向,也喜欢把这些药物介绍给其他老人使用,有时候也向他人借用药物,也很容易误用过了期的药物。为了达到高效、速效的要求,老年人倾向于使用更有特异性和强效的药物,这种强效药物处方的增多,也是导致老年人用药不良反应发生率较高的原因之一。
近年来已有报告指出,60岁以上老年人因药物治疗而发生有害反应的危险为成年人的二至三倍,70岁以上可达四倍。据介绍形体瘦小的老年妇女,有药物过敏史和肝、肾、精神损害者,其用药后发生的有害作用较一般老人尤为常见。
针对上述情况,我们认为对老年人必须做到没有指征决不随便给药,疾病治疗、处方用药应该有计划、有重点、有先后,并不是所有症状都要用药,在任何时候应该尽可能地应用最少的药物,权衡利弊,通盘考虑,注意配伍禁忌和药物的近期乃至远期产生的有害作用,才能达到完臻的目的。
二、药物的有害反应
老年人的特异体质和药物的相互作用可产生有害的药物反应,最普通见到的有胃肠不适、皮疹等。例如皮肤瘙痒、湿疹也是常见的。而可以引起老人皮肤光过敏的药物就有四环素、酚噻嗪(phenthiazine)、抗组织胺、甲硫哒嗪、葵啶酸、噻嗪类利尿剂、磺胺(抗菌、抗糖尿病)、雌激素和巴比妥酸盐等。因组织老化可以影响药物的吸收、分布、代谢、排泄,促使老年人有较高的药物血浆浓度,超过了通常成年人治疗剂量所要求达到的血浆浓度,延长了药物作用,也增加了有害的药物反应。
药物主要经过肝脏代谢,通过肝脏微粒体酶进行氧化、还原、分解、结合。而药物的排泄主要通过肾脏、肾小球过滤、肾小管分泌、排泄、再吸收。衰老时常伴有肾功能不全,影响药物的排泄,容易造成有害反应,再者老年人因疼痛焦虑经常应用镇静剂、止痛剂、容易掩盖某些药物反应,造成较长时期潜伏着药物的有害反应,例如抗高血压治疗方面,在对70岁以上老年人应用抗高血压药物,尤其是胍乙啶等一类比较强效的降压剂,应考虑到有可能害处比益处多,可造成体位性低血压、卒中或肾功能衰竭等有害反应。又如抗胆碱能药物和左旋多巴,后者在体内很快会变换成多巴胺,对老年麻痹性震颤病员有益,诸如安坦、Cogentin(Benjtropinemesylate)等均为常用的合成抗胆碱能药,其有害反应常见有视笕模糊、尿潴留、便秘、谵妄、幻觉等精神症状,尤其要注意对老年人易致前列腺疾患等有害反应。这些反应与药物剂量有关,因此开始治疗时,应尽可能用最小剂量,并可与食物一起服用。
此外,我们还需要警惕老年人用药后长时期和远期的有害作用,例如胃质软化症(Osteomalacia)是由于抗惊厥药通过酶引起的结果;肾病由于滥用止痛剂而逐渐产生;维生素Bn吸收不良,由于口服抗糖尿病药物后发生。长期应用心得宁(practolol)可以引起视力损害等,在这方面切忌满足于目前的知识,因为一向视作安全的药物,以后可以发现是有危险的。研究药物的有害反应,有时能获得有价值的信息,例如抗菌磺胺剂副作用的研究,获得口服抗糖尿病药和抗甲状腺药物的发展;抗结核药promiazid欣快感副作用的研究,扩展了精神病学家的视野。
三、老年人的生理改变对用药的影响
老人的生理改变可以影响药物的吸收,如胃肠消化液的分泌状况,胃肠道pH对溶解速度和解离度的影响,胃肠道的蠕动与胃排空,胃肠道内容物与药物形成络合物与复合体,以及局部的血流状态改变等,都是影响吸收的因素。
药物分布与机体组成(水分、脂肪等)情况密切相关,组织细雎与药物的亲和性、药物的水溶性和脂溶性也是影响药物分布的重要因素。老年人比之成年人更有身体水分不足、脂肪增加的倾向,如按成人的体重与体表面积的标准用药,在老年人容易招致血液和组织的药物浓度过高。药物与血浆蛋白结合的变化可影响药物分布和排泄,虽然血清蛋白水平的总量可以恒定,但在老年人随年龄增加、肾机能衰退、血浆白蛋白是逐渐降低了。血浆白蛋白的降低、导致游离药物浓度增高,超过其要求达到的药物作用,结果其有害反应也可增加。
药物在体内主要通过肝脏代谢(生物转化),随着年龄增加,肝微粒体酶活性减少,酶促作用减少而导致某些药物(例如保太松、大仑丁、巴比妥酸盐等)的半衰期延长,肝血流量亦随年老而逐步减少,使老年人对某些药物从体内的转化、移除能力进一步下降。
老化所致的最大药物动力学改变、在于药物的排泄,人类对药物排泄的主要途径是通过肾脏。随着老化、肾小球滤过率可下降,有人调查了20岁与90岁两种不同年龄的人进行相比,臂小球滤过率在老年人平均下降35%;肾血流量在25岁与65岁两种人相比,老年人可下降40%,肾贮钠和尿液浓缩能力,亦随年老而下降,此外老年人对高渗的刺激可以比青年人更敏感。老年人心排出量可以减少,也可影响药物的吸收、分布、代谢、排泄。
以上老年人这些生理改变,将延长药物的半衰期和降低药物的清除率,导致对药物的易感性改变,而半衰期的长短亦取决于药物输入肝内的速率和肝血流量。老年人不同的遗传素质和环境因素、疾病情况产生的个体差异也是大的,了解这些变化和差异、以便我们更好地掌握老年人的特点,做到合理用药避免有害反应。
四、药物的相互作用
老年人因多种病和陈诉,常导致多种药物合并应用,所引起药物作用的增强或减弱,延长或缩短、从而可导致有益的治疗作用,或有害的药物反应。例如应用丙磺铲(probenecid)阻滞皆排泌青霉素,希望维持高的青霉素血浓度,达到治疗的目的。联合应用三甲氧基苄氨嘧啶(TMP)和磺胺甲基异噁唑(SMZ)可获得有效的协同作用,这些相互作用是有益的。但也有不少是有害的。临床联合用药一般为3 ~ 5种,有报道1 ~ 5种药物相互作用发生率为18.6%,而同时用6种或更多药物时,相互作用的发生率可上升至81.4%。1980年我们调查了上海市十四所医院的用药情况,发现在一些危重病员中,老年病员相对居多数,用药品种多、数量大,少者8 ~ 9种、多至20多种、药物的相互作用,配伍禁忌,存在问题较多。例如抗菌素使用的品种多,调换频繁,几种氨基糖苷类抗菌素,如庆大、卡那、链霉素等的并用,造成对耳蜗神经、前庭神经、肾脏的毒性相加。又如酒石酸间羟胺(阿拉明)与5%碳酸氢钠合用于静脉滴注,由于间羟胺含酚羟基,在中性或碱性溶液中易氧化生成酮基而降效。又如青霉素与氯霉素合用,庆大与青霉素合用,均可产生药理性拮抗,而降低疗效。可见了解药物的相互作用的重要性,以下分五方面来说:
(一)药物的物理、化学的相互作用
1. 四环素与碱剂、铁剂彼此可中和失效,并形成不吸收的复合体。
2. 碱剂可减少弱酸的吸收、诸如水杨酸盐和磺胺。
(二)影响药物吸收的相互作用
胃肠道内药物相互作用可由于形成复合物或络合物导致药物的吸收加速或减慢、四环素类抗菌素与钙、镁、铝、铁等金属离子形成络合物,而妨碍四环素类抗菌素的吸收。
灰黄霉素(脂溶性)可因高脂餐使本药吸收增加。因慢性便秘长期服用液状石蜡油,可影响维生素A、D吸收。
(三)产生药物置换的相互作用
药物吸收到血中,大多数与血浆蛋白(通常是白蛋白),此结合是可逆的,与蛋白结合力强的药物分子可置换出结合力较疏松的药物分子,使之游离而发挥药理作用。如磺胺药与血浆蛋白的结合力大于D860,如同时服用,能置换出D860,使血浆中D860的游离分子浓度大大增加,可导致低血糖。
(四)关于受体部位的药物相互作用
药物之间能在同一受体结合部位发生竞争性拮抗,与受体部位亲和力较强的药物,可竞争性地置换出另一药物。如组织胺与抗组织胺;阿托品与拟胆碱药;异丙基肾上腺素与β受体阻断药心得安;维生素K1与香豆素等。
单胺氧化酶抑制剂可导致去甲肾上腺素的贮积,利血平促使交感神经末梢释放去甲肾上腺素而贮存耗竭。应用单胺氧化酶抑制剂的患者,再给予利血平能使贮存的去甲肾上腺素大量释放导致高血压。单胺氧化酶抑制剂与间接作用的拟交感胺如苯丙胺、麻黄素、新福林等合用,可使交感胺作用加强,产生严重的头痛及心律不齐、高血压危象,甚至蜘蛛膜下腔出血。
(五)药物代谢的相互作用
大多数药物在肝脏(微粒体酶系)代谢、药物之间相互作用的发生是由于预先服用了对该酶系的活性具有促进或抑制作用的某些药物,临床上二药本身无药理关系,但并用后作用却增强或减弱。如苯巴比妥为一较强的酶促(诱导)药物,可以增快洋地黄毒甙的代谢速度,使洋地黄作用降低、如须维持洋地黄作用,则必须增加洋地黄量,但一旦停止苯巴比妥,却可招致洋地黄过量中毒,故不宜同时应用于老人。如单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药(如丙咪嗪、多虑平等)不宜同时应用于老年人,否则可以引起严重的震颤和惊厥。又如别嘌呤醇(allopurinol)是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂、它能使其他嘌呤类代谢减慢,作用明显增强。因此同时使用别嘌呤醇与硫唑嘌呤时,可招致严重有害反应。
五、对葆青春、抗衰老药物的研究
近年来发展较快,现择要介绍于下:
(一)、激素替代疗法(Hormone Replacement Therapy下称HRT)
老年妇女因雌性激素长期不足,可导致第二性征丧失、阴道炎、不耐应激、骨质疏松和血管病变,用HRT可得到某种程度改善,诸如血管舒缩紊乱、全身性疼痛、头痛、萎缩性阴道炎等的改善,但尚未有证据能阻止较为严重的老年病征,如动脉粥样硬化等。有报告认为绝经期后用HRT三年以上可停止骨质疏松症的进程,于绝经三年以内治疗者,骨质疏松之进程是可逆的,应该指出黄体酮与雌激素联合应用作为HRT更为合适,病员可以服结合型雌激素(premarin)每天2.5 mg及安宫黄体酮(provera)每天10 mg每月共七天。雌激素剂量必须通过测验决定,也可用结合型雌激素0.625 ~ 1.25 mg/天和炔雌醇ethinglestradiol 20 ~ 50微克/天。绝经期后,尤其是当存在良性乳房疾患时应用HRT有可能增加乳房癌、子宫内膜癌的危险,但这种看法还有争论。
(二)抗衰老治疗还可用抗氧化剂和游离根“消除剂”如维生素E和丁化羟甲苯(Butylated Hydroxytoluene BHT)等,在实验中已看到能延长鼠的寿命。
(三)、衰老时BNA、DNA分子系统的紊乱,对记忆和学习有着损害,可以用phenytoiu、procainamide pemoline、Amphetamine、Gerovital H3(GH3)等进行治疗。GH3是一种抗衰老药,首先由罗马尼亚Ana Aslan教授研究提倡,她观察到GH3在老年人效应可使皮肤组织改善,记忆力改善,精神活动和肌力增加,认为GH3对衰老的病理生理学有一定作用,并推荐罗马尼亚全国45岁以上公民都服用此药。美国某卫生中心研究人员对50例老年性精神病患者进行了GH3的剂量与副作用研究,发现GH3几乎没有副作用,对关节炎、关节疼痛、视力衰退也有改善,但以上看法还有争论。
有人认为在冬季适量补充少量维生素D或钙质对推迟老年人骨质疏松有益。
祖国医学能随阴阳四时之变异,而给予不同的补益调理之方,对却病延年、防止衰老,具有一定的特色。除人参、银耳、灵芝外,还有人提到刺五茄、珍珠粉以及酵母片、红茶菌也具有一定的抗衰老作用,但均有待于进一步研究。我们认为在抗衰老方面、药物绝非唯一手段,合理的医疗预防措施、社会条件和环境因素的改善,体质和身心健康的增进,合理的营养饮食、适宜的体育锻炼,均是延缓衰老的正确途径。
综上所述,老年人由于肾排泄功能的减退和肝脏代谢的迟延,易有药物蓄积的倾向,因此在给老年人投药时,大多数药物均宜少于正常成人的剂量和次数,但这一准则易被人们忽视。
老年人用药的数量品种愈多,其药物的相互作用愈复杂,产生对老年人的机体有害反应也愈多,因此对老年人用药,应根据病情“量体裁衣”,切忌滥用多用。对一些剧药、强效药,除非指征明确,一般不随便处方。对于新药使用更必须谨慎,这样才能做到既是安全、合理用药,又能提高医疗质量、解除病痛,使老年人健康长寿,为国家、为人民做出更多的贡献。
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