动物细胞中信使 RNA的3'-瑞一直被认为是一片“沙漠”——贫瘠、空洞、没有任何重要的调节信息的“沙漠”！或者说它除了携带一个末端信号没有什么更值得一提的其它意义。然而渐渐地，人们才搞清楚，这种观点是错误的，尤其在早期发育阶段是如此。在翻译终止密码和多聚A的尾巴之间，也就是那段常常被认作冗长的3'非翻译区（即3'UTR），可能装载着控制一个mRNA翻译的信号，它决定其稳定性及其在细胞中的位置。而现在，拉斯丁加德（Rastinejad）和布拉（BLau）在《细胞》中所说的则走得更快，他们证明在这个3'UTR中，可能不仅控制了它所栖身的mRNA，而且它也控制了其它基因。这提示我们3'UTR相互间在遗传上可能形成一个控制网络。

这些新发展始于对控制肌细胞分化基因的鉴定。当阻止培养成肌细胞的生长时，则它们迅速开启一系列肌肉特异性基因，接着，这些细胞即融合，甚至在培养皿中形成脉冲式肌管。为了找出在此过程中起作用的基因，拉斯丁加德和布拉首先鉴定了一个突变的成肌细胞系，该细胞系不能分化和融合，并证明它不能有效地使用启动肌特异性肌动蛋白的启动子。接着，他们又通过引入克隆的来自分化细胞的cDNA文库，用此与启动子作用，根据其表达情况，再通过肌动蛋白启动子表达找出缺陷型基因。通过其它一些转染实验证明：只有少败基因包括为MyoD、肌浆素、MRF₄和myf5编码的基因可以使成纤维细胞逆转为成肌细胞，提示这些基因也许就是肌肉分化的主要调节因子。

刺激作用

然而，拉斯丁加德和布拉的实验结果却显示，他们所分离到的控制各层次分化顶点的这些DNA并不是新基因，不过是肌肉特异性mRNA的那些不起眼的3'UTR——这些mRNA编码肌动蛋白、肌球蛋白和肌钙蛋白I。这三者的3'UTR的每一个都可以反式作用，刺激某些其它肌肉特异性基因的mRNA，使之高水平表达，所产生的RNA的量以及肌浆激素启动子的活性都增加。

这些3'UTR可能是通过刺激转录或抑制细胞生长两者之一来起作用。增殖和分化是和肌发生相拮抗的，例如，生长因子抑制分化，而取消它们则可以刺激分化。有趣的是，原肌球蛋白的3'UTR则抑制肌细胞的生长，拉斯丁加德和布拉的解释是：如果3'UTR也抑制成肌细胞的生长，就应是激发某些肌肉特异性基因区。虽然更直接作用于转录也是可能的，但是很明显，这些3'UTR的作用和转录调控因子，如MyoD和肌浆素则大不相同。这些蛋白可以开启成纤维细胞的肌肉特异性基因，而肌肉特异性3'UTR则不然。

它产生这些作用的意义是什么？为什么只在极端分化了的细胞中起作用、刺激分化？肌原球蛋白mRNA的细胞大体上已经作出了分化的抉择，也可以阻止进一步分裂，为什么又要作出相同的抉择？

关键点的遗传抉择常常是通过正反馈环来实行的，一个很小的λ抑制因子决定了一个细菌的活动、稳定地保持病毒（噬菌体）的溶源和防止裂解；果蝇的性决定蛋白质则可以由自控剪切来自我增强表达，从而通过反馈作用实现早期的决定一是雌的而不是雄的；与此类似，几个不同的肌浆蛋白转录因子，包括MyoD可以刺激它们自己的转录。更有甚者，它们可能还级联刺激转录，形成一个多反馈网络。

3'UTR可能正是这个相同网络的一个组成部分：某些肌肉特异性3'UTR可能不仅刺激它们自身的转录，而且还可能刺激其它肌肉特异性基因的转录。事实上，一个由相应3'UTR增强的启动子是肌浆素基因的，它本身又是肌肉分化的关键性控制因子。通过这种复杂的正反馈环所形成的反馈丛，细胞才决定了它形成肌肉而不是继续分裂，这一抉择才能保持和稳定。

一个mRNA的3'UTR是如何作用于其它mRNA的？是否遵照这一循环逻辑有待进一步研究。3'UTR既可以控制翻译，又可以控制mRNA的稳度性，推测这种作用是通过特异性蛋白结合到这段特异性的RNA序列上来实现的。如果确实如此，过量的3'UTR片段反过来也可以识别控制蛋白，使之离开他们应该控制的mRNA，这种由3'UTR来决定“滴度”的作用在体内是可能会发生的。例如，fem-3基因，在蚯蚓中它是编码性决定因子的一种关键性mRNA，它便是部分地由其3'UTR来控制。带有过量这种3'UTR拷贝的动物就会出现内源性活性失控，从而造成分化异常，推测这是由于3'UTR“粘”住了具有调节作用的RNA结合蛋白，这是一幅多简单的图景！

拉斯丁加德和布拉用这样一个因子滴度模型来解释他们的实验结果：一种3'UTR过量必定不仅使自己的mRNA失控，而且也使其它的失控。原因很简单，这种mRNA在细胞增殖和肌肉特异性基因转录中起决定性的控制作用，当然到目前为止，尚未证明成肌细胞mRNA相互之间的3'UTR应答，也没证实它们在翻译活性和稳定性方面的相互作用。

然而，在其它一些系统中，涉及3'UTR调控环的迹象却已经开始出现。已发现一种蛋白结合到转铁蛋白受体因子mRNA的3'UTR上，在那里，它控制着mRNA的稳定性，而在铁蛋白mRNA的5'UTR也有一个相同的结构，在这里它控制翻译。在蟎类动物中，bicoid mRNA. Hunchback mRNA的3'UTR显然有一个非常短的序列可以和这些调节蛋白作用来抑制它们的活性。在哺乳动物细胞中，各种细胞分裂素、生长因子mRNA的3'UTR都含有AUUUA序列的重复结构，它促使这些mRNA变得非常不稳定。在青蛙、大鼠卵中，也有一些mRNA含有有关的一个富含U的序列，从而使它们接受poly（A），并使之在早期发育中特定的时间产生特定的翻译活谁。很可能（虽然尚未证实）同一蛋白会结合到不同的mRNA的富含U-poly（A）序列上，甚至所有AUUUA有关的非稳定性因素上。

虽然RNA结合蛋白的滴度控制是3'UTR反式作用的一种简单方式，但是它当然不是唯一的方式。交叉对话可能通过3'UTR直接作用于另一个mRNA来实现，例如通过形成殓基对或核酶作用。

拉斯丁加德和布拉的另一个议题是基于一个完整的动物的情况。这并不是很直观的，在培养中分化的成肌细胞并不需要和在胚胎中由体节产生的肌肉相同。转基因动物在这里也许是有帮助的。但是，由于一系列不同的3'UTR具有类似的作用，它们中的任何一个在转基因动物中删除都可能没有结果。过量的3'UTR RNA在转基因动物分化的成肌细胞中也许会造成畸形肌发生，虽然这些作用并不是完完全全的正反馈，但其转变为肌肉的抉择则是很精细的，而且，由拉斯丁加德和布拉的数据支持，一些非肌肉系统的生长也可能被抑制。

构 成

与基因上游的转录控制区相似，3'UTR可能也是由控制因素所构成，从而提供协同控制的机会。3'UTR，就像启动子一样，可能很大，而且在进化中相对不受约束。在3'UTR中，必需储存的独有的信号是6个形成mRNA3'末端所必需的核苷酸。因为，这种mRNA没有其它区如此不受约束，在翻译开始之前必定要扫描过5'帽子和起始密码之间的序列，二级结构；结合蛋白，甚至这个区域的长度是否可能在这个过程中起作用。编码区当然是具有明显的甚至更实际的限制。因而3'UTR可能已经变成精确控制因素的储存者，因为它们在编排方式上不同于其它区域，而且经得起变化。

3'UTR中的这许多控制因素的最好的例子还涉及母体mRNA。的确，我们可能会看到，3'UTR在体细胞中也许并不像它在早期发育，即在杂合子转录开始之前那样常见，但是，也不能太确定，要得出结论为期尚早，这里，已经见到了沙漠里的春光。

[Nature，1993年3月27日]