人类基因组计划使生物学和医学研究领域成为“大科学”的主导力量，回顾一下组织、管理这样复杂的、由公共基金资助的国际性合作项目的经验，相信我们的经验将对生命科学领域中未来大规模的项目有所帮助。

许多生物学家喜好从事非凡的研究计划，但对于像人类基因组计划这样史无前例的规模还是会望而却步的。考虑到理想和现实之间的巨大差距，任何有所建树的科学家都会认为从事像人类基因组计划这样庞大的计划是不太理智的。然而，我们不但做了，而且还成功了。

图为弗兰西斯·科林斯

生命科学第一次这样大规模的计划完成后，有许多成果值得我们庆祝：一系列新技术发展了；一些很有价值的生物基因组遗传图、物理图、转录图诞生了；产生了与这一科学研究计划伴生的生物伦理学研究计划；还有对全世界免费公开的、易于获取的有着高精确度的人类全基因组序列。人类基因组计划预期目标不但全部完成了，而且还提前了两年，花费的经费也比预期要少得多。

人类基因组计划的完成给以后大规模的国际合作提供了许多组织和管理上的经验。因为类似生命科学中这样大规模的计划今后将越来越普遍，我们希望我们的经验教训对以后将要从事大规模研究计划的研究者们有所帮助。

人类基因组计划的早期阶段

我们最重要的经验来自于20世纪80年代中期人类基因组计划形成的早期阶段，当时一些科学家们敢于挑战生物学领域占主导地位的观点：即科学研究必须是以假设为先导的。加州大学圣克鲁斯分校的校长罗伯特 · 辛西默（Robert Sinsheimer）在1985年发起了关于对人类全基因组进行测序的可行性论证，当时许多科学家认为该计划是不现实的至少是不成熟的。但在1986年，美国能源部（DOE）决定对人类基因组的作图和测序进行资助。1988年美国科学院的一个专门委员会建议开始实施人类基因组计划，并对该计划予以每年2000万美元连续15年进行资助。虽然在生命科学界这项计划显得很庞大，但与同时期其他大科学项目所需要的经费相比，人类基因组计划只能算中等。如果从该计划的实用价值和意义考虑，人类基因组计划所产生的数据将是永远有效的。

1988年，诺贝尔奖获得者詹姆斯 · 沃森（James Watson）加入了人类基因组计划的行列，并在美国国立卫生研究院（NIH）成立了一个机构，使人类基因组计划成为一项由NIH和DOE共同负责的计划。沃森对人类基因组计划的热情在他的话中很好地体现了出来：“在我的科学生涯中，我只有一次机会能够领略从双螺旋到30亿对碱基的全过程”。当时沃森一边用他的智慧和直率的做事风格影响着国会，一边冷淡的应对那些对人类基因组计划持不同意见者的批评。

沃森怀有使人类基因组计划尽快地完成来实现其提高人类健康水平的希望一直在激励着他。然而，1992年他离开了人类基因组计划，当时有科学家怀疑，没有他的领导我们是否能在规定的年限和既定的预算下完成人类全基因组作图和测序的任务。

我们十分欣赏人类基因组计划的领导层在该计划的早期和90年代中期所做的一切，弗兰西斯 · 科林斯（Francis Collins）在1993年接替沃森领导着NIH，迈克尔 · 摩根（Michael Morgan）从1992年主管着Wellcome基金，阿里斯蒂德斯 · 帕特里诺斯（Aristides Patrinos）从1995年起负责着DOE。接下来的一些年头也不是很平静，我们知道在工作中出现了一些问题，也经历了不少困难时刻，那时我们担心整个事业将会失败；然而我们最终看到了人类基因组计划公共组织的科学家们凭借他们的创造力、天赋和奉献精神克服了每一个困难并成功地提前完成了整个计划，同时还意识到我们从人类基因组计划本身得到的经验教训将会对以后生命科学中大规模项目的管理有所帮助。

建立最好的团队

有好的科学家才有好的科研成果。早期的一些批评者认为人类基因组计划由于其巨大的规模和需要做许多重复性的工作将不会吸引到最优秀的人才。但这些悲观主义者没有意识到人类基因组计划的最吸引人之处——它在人类历史上只会被进行一次，也没有意识到这项计划的空前规模将会发展出新的技术、新的自动化方法、新的计算机运算算法，这都将给科学界带来振奋人心的挑战。同时他们还低估了沃森和人类基因组计划其他领导人对于人类基因组计划的热情和它无限美好的前景来影响其他科学家的能力。在人类基因组计划的最初几年，许多来自不同国家、不同学科、不同研究资历的科学家们怀着共同的目标走到了一起。

从1993到2000年负责英国桑格中心（现在的桑格研究所）的约翰 · 萨尔斯顿（John Sulston）回忆，最初科学家们采用早期人工测序的组织传统，分工不是很明确。不久，萨尔斯顿和其他的科学家们明白了只有依据各专业人员的不同技能——从测序能力到计算机分析能力——进行分工才能获得最佳的效率和精确性。

以科学为前提的过程

就如何把参加这一超大规模计划的科学精英们更好地组织起来，以前有两种截然不同的观点。一是从上到下的策略，以研制原子弹为目的的曼哈顿计划充分体现了这一点；一是从下到上的方法，建造哈勃太空望远镜的天文学团队就是一个很好的例子，这项计划要求各个小组有着明确的分工并且要与时间赛跑。

对人类基因组计划来说，整个决策过程是有目的的从下至上的，这其中包含了经过层层筛选之后领导着国际性实验室的科学家，还包括由许多杰出的科学家组成的顾问委员会和一些从相当大范围专家那里征求意见的专门小组。这种方法需要在这项计划中从事不同任务的科学家们怀有共同的信念并将之变成现实，而现在我们做到了。

有人也许会说，当我们需要做一些阶段性的重大决策时，我们还是会考虑从上至下的方法。虽然这些决定需要一定的领导艺术，但必需建立在坚实的科学基础之上。1999年2月在休斯顿的一次会议上出现了一个转折点。那时，尽管只有不到15%的序列完成了测序，但我们已经掌握了所需的先进技术——高度的自动化、高精度的碱基识别软件、序列拼装系统、实验室管理系统和先进的测序仪器。

一些大规模测序中心的科学家们[尤其是萨尔斯顿、华盛顿大学的罗伯特 · 沃特斯顿（Robert Waterston）和麻省理工的埃里克 · 兰德（Eric Lander）]从90年代中期以来一直都在致力于使人类基因组计划得到快速的发展，但他们在各自倾向的策略上却很难达到一致。就关于人类全基因组序列的工作框架图是否对发现疾病相关基因有极大帮助和它是否有助于探索基因组组织结构的基本特点上，他们存有一些分歧。另外在1998年5月成立的从事人类基因组测序的塞莱拉公司也给人类基因组计划是否能按时圆满完成及私人公司是否能参与到人类基因组计划中增加了新的不确定因素。

于是在人类基因组计划的公共组织中对大尺度测序充满着一种“从下至上”的热情，但在休斯顿会议上仍然存在着许多有待于解决的问题。当科林斯提出了把工作框架图的完成日期提前18个月在2000年春天完成时，在测序任务已经非常紧迫的情况下，一些测序中心的负责人对即使在不考虑测序质量的条件下，把增加的测序量在有限的时间里完成这一突然加速的计划表示怀疑。在前几年我们发现把测序的产量提高二至三倍的计划通常成功的概率不大，而科林斯的建议却要在几个月的时间里产生大量的大尺度测序产品。最后，基于坚实的科学判断，我们的科学家们经受住了考验并在2000年6月26号完成了人类基因组序列的工作框架图。

（未完待续）

[Science，2003年4月11日]

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*作者单位:Francis S.Collins为美国国立卫生研究院人类基因组研究所;Michael Morgan 为英国惠康信托基金会;Aristides Patrinos 为美国能源部