围绕阿尔茨海默病的治疗方法似乎在一边进步又一边倒退。

最近一次的重要进展大概是美国食品药品管理局（FDA）的专家委员会全票支持礼来新药多奈单抗（donanemab）获批。至于倒退，那不得不提——一篇2006年发表于《自然》的里程碑式论文历经两年质疑和审查，其作者终于近期公开承认篡改图像并同意撤稿。

这篇有史以来被引次数最多（过去18年间被引用超过2500次）的撤稿论文曾声称要找出未来药物研发的特定靶点，也一度为学界理解阿尔茨海默病机制提供了精准的窗口，但它在两年前成了同行口诛笔伐的靶子，眼下则正加剧公众对科学研究的不信任，并使我们怀疑：我们或许在某种程度上误解了阿尔茨海默病。

淀粉样蛋白假说一直难以转化为有效疗法

自1990年代以来，阿尔茨海默病领域一直被所谓淀粉样蛋白假说主导。简单来说：科学家注意到阿尔茨海默病患者脑中有很多斑块，它们主要由淀粉样蛋白组成。因此他们推测，这种蛋白沉积可能导致了独特的破坏性症状，随时间推移，患者会彻底忘记自己是谁，最终走向死亡。

撤稿的2006年论文声称已明确了致病的淀粉样蛋白，理论上为未来治疗提供了更具体的目标。

多年来，研究和药物开发一直针对这些淀粉样斑块，旨在消除它们，从而减缓甚至逆转患者的认知衰退。但问题在于，这些努力难以取得理想结果。尽管学界已在治疗癌症和心脏病方面取得重大进展，但阿尔茨海默病研究仍停滞不前。

已故的美国知名记者兼科学作家莎朗·贝格利（Sharon Begley）曾揭示一种“机构惰性”，即主流团体驳斥关于该疾病的任何替代理论，并压制可能支持创新研究的资金。

顺着贝格利的观察，我们试想：如果跳出所谓主流观点，而基于不一样的理论，采用不一样的方法来治疗痴呆，能否收获更高水平的临床改善？这个疑问目前仍无答案。

是否应立破并举地追寻理想疗法？

正如《科学》杂志报道撤稿事件时所指出的，科学家仍争论着淀粉样蛋白理论的正确性。

反对者以学术造假事件为据驳斥传统理论，并认为其缺乏真正突破；支持者则指出，包括多奈单抗在内的多种新药真的令部分患者病情有所好转。

2019年，贝格利曾提到一种失败的药物，那便是阿杜那单抗（aducanumab）。它似乎是淀粉样蛋白假说缺陷的化身，其开发者渤健公司已停止临床试验，原因是有效性证据不足，且可能存在危险的副作用。

到2021年，阿杜那单抗又引发阿尔茨海默病研究领域的一次信任危机。

在FDA的可疑协助和某些统计欺诈行为的助力下，渤健改变立场：据称，他们发现一部分患者服用阿杜卡单抗后，认知能力下降的速度似乎有所减缓，因此决定向FDA申请批准。负责保护患者免受无效（或者是有危险副作用的）药物损害的联邦机构同意前者申请。于是，阿杜卡单抗以商品名“Aduhelm”获批上市。

然而，这首款声称可以减缓阿尔茨海默病进展的药物，非但没受热烈欢迎，还掀起巨大风波。医生和护士，以及病患亲友等照料者的反馈都很负面；新药的好处似乎微不足道，风险——尤其是严重脑出血风险——却令人心痛。

此后几年，基于相同疾病理论的新药相继问世。它们的临床效果略好一些，但安全性问题仍存在。仑卡奈单抗（lecanemab，商品名Leqembi）于2023年获批。眼下多奈单抗有望正式获批上市。还有更多药物正在研发中，它们似乎能有效消除淀粉样斑块，但临床疗效和安全性尚不明确。

研究者估计，全球有3200万人患阿尔茨海默病性痴呆，6900万人患前驱期阿尔茨海默病，3.15亿人处于阿尔兹海默临床前期，这些人口的总和占50岁及以上人口的22%。此外，全球人口老龄化趋势也在加速阿尔茨海默病患者数量的增长。

对有效疗法的需求迫在眉睫。当然，我们不应非此即彼地取舍，而要全方位、综合性地解决问题。许多学者都主张彻底变革应对阿尔茨海默病的方式。早该如此！

资料来源：

Do we have Alzheimer’s disease all wrong?

Global estimates on the number of persons across the Alzheimer's disease continuum

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